INBioPharm

Det haster med å finne og utvikle nye antibiotika for å vinne kappløpet mot resistensut-viklingen. Løsningen kan ligge snublende nær, i mikroorganismer fra Trondheimsfjorden.

Bruker gener fra marine organismer til å lage nye medisiner

Forskere i Trondheim undersøker for tiden et tusentalls mikroorganismer fra fjordbunnen og marine svamper på jakt etter genklynger som lager kjemiske forbindelser som kan brukes i antibiotikamedisiner.

De mest interessante genklyngene tas ut av de marine mikroorganismene og spleises med genene i vertsbakterier. Disse kan produsere antibiotika i så store mengder at det lar seg gjøre å analysere den antibiotiske aktiviteten.

Dagens antibiotika består som regel av molekyler fra mikroorganismer funnet i naturen på land, hovedsakelig bakterier og sopp. Overdreven bruk av antibiotika har ført til at mange sykdomsfremkallende bakterier har utviklet resistens slik at infeksjoner som normalt kan kureres, igjen kan bli livstruende. Utviklingen av nye antibiotika går for sakte til å holde tritt med spredningen av antibiotikaresistens. Det skyldes delvis at de samme antibiotikaene oppdages om og om igjen fra lignende bakteriestammer.

Det marine miljøet er fortsatt mye mindre studert enn miljøet på land, og forskerne ser store muligheter for å finne helt nye typer bioaktive stoffer, spesielt i kombinasjon med flyttingen av genklynger til spesialiserte vertsbakterier.

Prosjektet er et komplisert, tverrfaglig prosjekt som krever tett samarbeid mellom eksperter på mikrobiologi, molekylærbiologi, systembiologi, bioinformatikk, matematikk og kjemi som forstår hverandres fagfelter.

Prosjektet ledes og gjennomføres av SINTEF Materialer og kjemi i tett samarbeid med NTNU og internasjonale partnere fra USA, Tyskland og Nederland.

Prosjektinformasjon

  • Kategori:
    Industri
  • Varighet:
    2016 - 2019
  • Støtte:
    27,6 mill. kr
  • Institusjon:
    SINTEF

Prosjektleder

Alexander Wentzel

E-post: alexander.wentzel@sintef.no
Tlf: +47 932 00 776

Profil

Partnere

NTNU, Auburn University, Varigen Biosciences Corp., Jacobs University Bremen, Wageningen University, Leiden University og University of Tübingen

  • Mer om prosjektet
  • Aktivitet
  • Publikasjoner
  • Deltakere

Leter blant 50 000 genklynger for å finne de som koder for stoffer til nye medisiner

Prosjektet Integrated Novel Natural Product Discovery and Production Platform for Accelerated Biopharmaceutical Innovation from Microbial Biodiversity (INBioPharm) skal utvikle en ny teknologiplattform som gjør det mulig å oppdage nye bioaktive stoffer med potensiale til å bli medisinske produkter, raskere og mer effektivt.

Forskningsmiljøene ved SINTEF og NTNU har lang erfaring med å hente marine mikroorganismer opp fra Trondheimsfjorden og undersøke hvilke egenskaper de har. De har en stor samling av flere tusen mikrober fra havbunnen og marine dyr (svamper). Forskerne forventer at flere av dem har potensial til å produsere stoffer som kan brukes i medisin.

Jakter på de tause

Problemet er at mange av mikrobene fra havet produserer så små mengder av interessante stoffer at det knapt er målbart selv med de mest følsomme metodene. Forskerne må derfor gå en omvei for å finne og beskrive nye bioaktive stoffer. For hver mikrobe vil de finne frem til de «tause» genklyngene og undersøke om de er egnet til å produsere et medisinsk relevant stoff.

Genklyngene klippes ut og overføres til en vertsmikrobe som er i stand til å produsere de bioaktive stoffene i stor nok mengde til at forskerne kan teste om de kan bli til nytte i medisinen. En særlig aktuell vert er den mye studerte actinobakterien Streptomyces coelicolor. Den skal utvikles i prosjektet til en cellefabrikk som produserer bioaktive stoffer basert på et stort antall forskjellige genklynger fra de marine mikroorganismene.

Enorme datamengder

Dagens teknologi gjør det relativt enkelt å lese oppbyggingen av genomet (arvematerialet) i hver mikroorganisme, men det blir raskt store datamengder. I tidligere prosjekter har forskerne i SINTEF sekvensert genomet i rundt tusen bakterier fra stammesamlingen. Hver av bakteriene har anslagsvis mellom 20-50 ulike genklynger, og hver klynge koder for et potensielt bioaktivt stoff. For å redusere antall genklynger å jobbe med, vil forskerne bruke bioinformatikk og matematisk modellering for å finne hvilke genklynger som har det største potensialet for å produsere helt nye stoffer som kan brukes i medisiner.

To samarbeidspartnere i USA bistår med å overføre genklyngene fra en mikrobe til en annen. Det er en tidkrevende prosedyre som må gjentas for alle de interessante genklyngene. En viktig del av prosjektet er derfor å utvikle robotiserte prosedyrer til å gjøre dette arbeidet mer effektivt.

Når genklyngen er på plass i en tilrettelagt vertsmikrobe, vil den i prinsippet kunne produsere det nye stoffet, selv om det fremdeles vil være en god del som ikke kan aktiveres på denne måten.

Fokuserer de beste

Massespektrometri er et viktig verktøy til å vurdere om det nye stoffet faktisk blir bedre produsert i vertsstammen enn i den opprinnelige marine bakterien. Hvert av de nye stoffene som blir produsert, blir testet for ulike typer bioaktivitet, spesielt mot sykdomsfremkallende bakterier, sopp og kreftceller. Her bruker forskerne en robotbasert screeningplattform utviklet ved SINTEF. For å utvide mulighetene for gode funn, blir hver genklynge satt inn og produksjon undersøkt i flere typer vertsmikrober.

På dette trinnet sitter forskerne med en rekke bioaktive stoffer fra ulike vertsmikrober. De mest interessante går gjennom en kjemisk analyse i massespektrometer for å vurdere om de aktive stoffene er kjent fra før eller om de har en helt ny struktur. Mye av denne vurderingen kan imidlertid gjøres allerede underveis ved å integrere måledatene fra massespektrometeret og den bioinformatiske analysen av genklyngene i de marine mikrobene mot kjente antibiotikastrukturer. På denne måten kan arbeidet tidlig fokusere på de mest lovende, nye forbindelser som kan bli medisin. En slik integrert teknologiplattform vil gjøre det mulig å utnytte det store potensialet i genmaterialet til mikroorganismer fra naturen på en mye raskere og målrettet måte.

Tverrfaglig

INBioPharm-prosjektet krever at eksperter på mikrobiologi, molekylærbiologi, systembiologi, bioinformatikk, matematikk og kjemi forstår hverandres fagfelter.

For en med bakgrunn i fysikk og ingenting i biologi trengs en innkjøring for å forstå hva mikrobiologer og genetikere snakker om. Og motsatt må mikrobiologene lære litt om systembiologi og matematisk modellering.

De mest sentrale forskerne i prosjektet sitter hos SINTEF og NTNU i Trondheim og deler til dels laboratorier. De korte avstandene gjør at forskerne ofte møtes uformelt ved kaffeautomatene og i gangen, og gjør det enkelt å stikke hodet inn til en kollega. I tillegg møtes de jevnlig i formelle møter der de presenterer og diskuterer resultater.

Forskere fra Trondheim reiser ut til samarbeidspartnerne i utlandet der de oppholder seg i flere uker for å lære ny teknologi og å bearbeide data. Prosjektet samarbeider med miljøer i Tyskland og Nederland for å undersøke hvilke av de tusen bakteriestammene som har størst potensial for å lage interessante stoffer, og med miljøer i USA for å overføre genklynger. De eksterne partnerne deltar jevnlig på Skype-møter.

Prosjektet har to doktorgradsstudenter og en postdoktor som alle jobber hos SINTEF of NTNU i Trondheim.

Samfunnsansvarlig forskning og innovasjon (RRI)

Prosjektet er høyst samfunnsrelevant og er i tett dialog med Senter for Digitalt Liv Norge om RRI. Det er planlagt workshops for å belyse problemstillinger som: Hvordan kan nye måter å finne antibiotika på være en del av løsningen mot antibiotikaresistens? Hvem skal eie resultatene av forskningen på nye antibiotika? Og hvem skal betale for utviklingen av nye medisiner dersom de store farmasøytiske bedriftene ikke er interessert?

Forskningen i prosjektet foregår på godkjente laboratorier for å sikre at de «nye» bakteriene ikke slipper ut i naturen.

Innovasjon

Mange av stammene som forskerne jobber med, vil inneholde interessante stoffer med potensiale for nye medisiner. Målet er å finne nye bioaktive stoffer som industrien kan ta videre. Norske farmasibedrifter er derfor med i styringskomiteen til prosjektet.

Aktivitet

Publikasjoner


Se alle resultater i CRIStin-databasen

Deltakere

  • Per Bruheim

    Per Bruheim

    Professor, Institutt for bioteknologi og matvitenskap

    Prosjektpartner i DLN prosjektene DigiSal og INBioPharm med ansvar innen fysiologisk karakterisering av modellsystem med avansert kultiverings- og analyseteknologier (spesielt massespektrometrisk basert metabolomics, lipidomics, fluxomics)

    Se profil

  • Alexander Wentzel

    Alexander Wentzel

    Seniorforsker, Materialer og Kjemi, Avd. Bioteknologi og Nanomedisin

    Alexander er seniorforsker i SINTEF med bakgrunn og kompetanse innen bl.a. molekylærbiologi, industriell bioteknologi, systembiologi, og enzymteknologi. Han er SINTEF hovedkontakt i BioZEment 2.0-prosjektet og er tett tilknyttet Senter for Digitalt Liv Norge gjennom ledelse av DLN-prosjektet INBioPharm og ved å være SINTEF-hovedkontakt også i DLN-prosjektet OXYMOD.

    Se profil

  • Anna Nordborg

    Anna Nordborg

    Forsker, Avdeling for Bioteknologi og nanomedisin

    Forsker innenfor Digitalt Liv prosjektet INBioPharm. Metodeutvikling og kvantitative og kvalitative analyser innenfor SINTEFs aktiviteter i prosjektet. Kromatografiske separasjonsmetoder og massespektrometri. Databearbeiding.

  • Giang-Son Nguyen

    Giang-Son Nguyen

    Research Scientist, SINTEF Materials and Chemistry

    - Participate in InBIOPharm project, mainly in charge of annotation and analysis of biosynthetic gene clusters and multi-omics data integration, partly involving in gene clusters sub-cloning in expression host.

    Se profil

  • Snorre Sulheim

    Snorre Sulheim

    PhD, Bioteknologi og nanomedisin

    PhD stilling på INBioPharm-prosjektet, hvor jeg skal jobbe med systembiologi.

  • Tjasa Kumelj

    Tjasa Kumelj

    PhD student , Department of Biotechnology

    PhD project in systems biology within genome-scale network modelling and simulation of Streptomyces coelicolor.

  • Anna Sofia Lewin

    Anna Sofia Lewin

    Forsker, Avdeling for Bioteknologi og nanomedisin

    Ansvarlig for molekylærgenetikk i INBioPharm.

    Se profil

  • Kanhaiya Kumar

    Kanhaiya Kumar

    Post Doc., Institutt for bioteknologi og matvitenskap

    I will contribute in the project by studying the physiology of Streptomyces coelicolor involving aspects of bioprocess engineering and metabolomics.

    Se profil

  • Eivind Almaas

    Eivind Almaas

    Professor, Institutt for bioteknologi og matvitenskap

    Partner in the DLN projects INBioPharm, AurOmega, and BioZEment2.0. Responsible for systems biology with focus on genome-scale metabolic modeling and complex network analysis.

    Se profil

  • Kristin Fløgstad Degnes

    Kristin Fløgstad Degnes

    Forsker, Avdeling for Bioteknologi og Nanomedisin

    Jobber med dyrking og fermentering, MS-basert identifisering av ukjente forbindelser og opprensing av nye forbindelser.

    Se profil