DigiBrain

Fra gener til hjernens funksjon i sykdom og helse

Hvordan påvirker genene sykdom i hjernen?

Kunnskap om sammenhengen mellom gener og sykdommer som schizofreni og bipolare lidelser vil gjøre det lettere å stille riktig diagnose og velge den beste behandlingsformen.

Til forskjell fra sykdommer som kreft og influensa, er det i dag ingen kjente molekyler som kan avdekke mental sykdom. Diagnosen stilles ved at psykiateren stiller spørsmål og observerer pasienten.

Nå er forskere i Oslo på sporet av hvilke gener som påvirker hvilke hjernesykdommer. De tar utgangspunkt i en gigantstudie der gener fra nærmere 100 000 schizofrenipasienter er gjennomgått. Den viste at noen genvarianter er hyppigere hos disse pasientene enn i normalbefolkningen. Mange av dem er involvert i hjernen, men hvilke gjør hva?

Det er så mange kombinasjonsmuligheter av gener og sykdommer at det vil være umulig å teste ut alle variantene i dyreforsøk. Forskerne lager i stedet detaljerte matematiske modeller av nervecellene i hjernen for å finne de mest sannsynlige genvariantene og tester disse på fisk, mus og rotter.

Pasienter med hjernesykdom har nerveceller som lettere sender ut signaler enn de gjør hos friske. Forskerne studerer hvordan en enkelt nevecelle fungerer og hvordan et stort nettverk av nerveceller virker. Det kan de gjøre ved å måle hjerneaktivitet med å sette en rekke elektroder på hode, såkalt EEG.

Medisinere, biologer, matematikere, fysikere og dataingeniører jobber sammen for å finne ut hvordan sykdomsmekanismene virker.

Prosjektet utføres av et konsortium ledet av Institutt for biovitenskap ved UiO. Partnere er Fysisk Institutt ved UiO, Norsk senter for molekylær medisin (NCMM), Oslo universitetssykehus (SFF Norment), Simula Research Laboratory, NMBU, Kavli Institute for Systems Neuroscience, Pharmasum Therapeutics AS og Holberg EEG AS.

Prosjektinformasjon

  • Kategori:
    Helse
  • Varighet:
    2016 - 2021
  • Støtte:
    40 mill. kr
  • Institusjon:
    UiO

Prosjektleder

Marianne Fyhn

E-post: marianne.fyhn@ibv.uio.no
Tlf: 22857648

Profil

Partnere

Oslo universitetssykehus (SFF Norment), Simula Research Laboratory, NMBU, Kavli Institute for Systems Neuroscience, Pharmasum Therapeutics AS og Holberg EEG AS

  • Mer om prosjektet
  • Aktivitet
  • Publikasjoner
  • Deltakere

Kombinerer matematiske modeller og dyreforsøk

I prosjektet DigiBrain: From genes to brain function in health and disease skal forskerne studere sykdomsmekanismer i hjernen og hvordan de er koblet til ulike genvarianter i pasienter. Denne kunnskapen kan bidra til nye medisiner og nye behandlingsformer for pasienter med schizofreni og bipolare lidelser.

I dag kan du ikke ta en blodprøve for å stille en diagnose av schizofreni. Diagnosen er basert på at en psykiater vurderer pasienten ut fra et sett med subjektive og objektive kriterier. Da blir ikke diagnosen lik fra psykiater til psykiater. Et av målene i prosjektet er å forstå sykdomsmekanismene så godt at det blir mulig å måle fysiologiske parametere. De vil være mer objektive og sikrere enn dagens metoder.

Stort datamateriale

Forskerne i prosjektet tar utgangspunkt i en stor verdensomspennende studie som har analysert prøver fra nesten 100 000 schizofreni-pasienter og like mange kontrollpersoner. Den viser at 120-150 genvarianter er hyppigere hos pasientene enn i normalbefolkningen. Prosjektet vil spesielt se på genvariantene som er involvert i kommunikasjonen mellom hjerneceller.

Men hvor skal de starte? Det er så mange genvarianter og kombinasjoner av dem at det er umulig å gjøre dyreforsøk på alle sammen. I stedet bruker forskerne matematiske modeller. Ved Universitetet i Oslo har forskere laget en detaljert matematisk nervecellemodell som kan si noe om kommunikasjonen mellom nervecellene for hver genvariant.

Modellkjøringene vil skille ut genvariantene som påvirker mest. Disse variantene tas inn i dyreforsøk for å studere hvordan de virker på funksjonene i en nervecelle og i nettverk av nerveceller.

I tillegg til dyreforsøk studerer forskerne også menneskelige nerveceller. Rundt 80 pasienter har gjennomgått EEG-måling av hjerneaktivitet og avgitt hudprøver. EEG (elektroencefalografi) måler elektrisk impulser i hjernen ved å sette mange elektroder på hodeskallen.

Cellene fra hudprøven blir omprogrammert til stamceller som kan styres til å bli nerveceller. Disse nervecellene ligger i petriskåler og gjør det enklere å studere hvordan de kommuniserer. For første gang vil det blir gjort funksjonelle forsøk med stamceller.

Adferdstest

For å undersøke sammenhengen mellom ulike gener og hjernefunksjon skal forskerne gjøre en adferdstest som vanligvis brukes for å diagnostisere pasienter, på fisk, mus og rotte. Den fungerer slik: Hvis du utsettes for en skarp lyd, skvetter du, men hvis du hører en litt svakere lyd først, skvetter du ikke like mye. Schizofreni-pasientene skvetter derimot like mye. Det skyldes at hjernecellene hos en pasient lettere sender ut nervesignaler. Den samme effekten ses i fisk og mus.

Ved hjelp av dyreforsøk, stamceller og matematiske modeller skal forskerne finne sammenhengen mellom genvariantene som påvirker hjernecellene mest og den observerte adferden.

Hjerneaktivitet

Forskerne skal først finne hvordan enkeltgener påvirker en enkelt nervecelle. Virkelige spennende blir det når de skal undersøke hvordan hundretusenvis av slike nerveceller i et stort nettverk fungerer for de enkelte genvariantene. Nettverksaktiviteten i hjernen kan måle ved hjelp av EEG.

Utfordringen er at fortsatt vet ikke forskerne så mye om hva de egentlig måler ved å ta et EEG. En del av prosjektet går ut på å lage nettverksmodeller som kan vise hva som ligger bak EEG. Disse modellene brukes for å gjøre nye dyreforsøk, nye EEG og ny tilpasning av modellen.

Tverrfaglighet

I prosjektet deltar medisinere, biologer, matematikere og fysikere pluss at de har knyttet til seg dataingeniører.

Matematikerne og fysikerne som er med i prosjektet, viser vei for andre med samme utdannelse om at det finnes karriereveier også innenfor livsvitenskapene.

For matematikere og fysikere er det en stor overgang å komme til medisin og biologi med en helt annen fagterminologi. For å bygge bro mellom fagområdene har prosjektet prioritert at deltakerne i prosjektet sitter sammen og arbeider sammen for å få et felles vokabular og felles forståelse av forskningen. De inngår også i hele fagmiljøet ved Institutt for biovitenskap gjennom jevnlige tverrfaglige labmøter og at de spiser lunsj sammen.

Annenhver uke samles alle interne og eksterne i prosjektet i møte, også de som sitter på Ås og på sykehuset. I perioder kan de også sitte ved instituttet og jobbe. De øvrige partnerne treffes i Skype-møter.

I alt ni stillinger er med i prosjektet.

Samfunnsansvarlig forskning og innovasjon

Prosjektet benytter seg av erfaringen fra Norsk senter for forskning på mentale lidelser (Norment) for å sikre forsvarlig behandling av pasientene. De har en brukergruppe med representanter fra pasientorganisasjoner og pasienter som rådføres underveis i forskningen.

På trappene står også et arrangement sammen med Bioteknologirådet om genkartlegging og pasienter.

Innovasjon

I dette prosjektet ligger innovasjonen i å frembringe kunnskap om hva som skjer i hjernen når noe går galt, en kunnskap som er viktig for sykehusene. En stor del av prosjektet er grunnforskning, men målet er at det skal munne ut i en plattform for å studere sykdomsmekanismer og gener som også studier av andre typer sykdommer kan bruke.

En stor del av prosjektet er utvikling av målemetoder, blant annet EEG. Bedriften Holberg EEG i Bergen har spesialisert seg på å gjøre EEG-målinger, og prosjektet skal bidra til å gjøre deres diagnostiske verktøy bedre.

Partneren Pharmasum Therapeutics jobber med sykdommer som påvirker nervecellene, men ikke mentale lidelser. De er opptatt av å finne nye biomarkører som utgangspunkt for å utvikle nye medisiner. Men dette ligger lenger frem i tid, etter at prosjektet er ferdig i 2020.

Publikasjoner


Se alle resultater i CRIStin-databasen

Deltakere

  • Anders Fugelli

    Anders Fugelli

    CEO

    Industrial Partner

  • Aslak Tveito

    Aslak Tveito

    Professor/CEO

    DigiBrain Partner

    Se profil

  • Camila V. Esguerra

    Camila V. Esguerra

    Group Leader, Chemical Neuroscience Group

    Dr. Esguerra is a Partner Principal Investigator on the DigiBrain project responsible for leading the work involved in generating and characterizing novel genetic schizophrenia models in zebrafish. Newly identified genes linked to schizophrenia will serve as the starting point for investigating the functional consequences of these risk variants, with a particular focus on determining how they affect neuronal excitability and behavior. These new zebrafish schizophrenia models will be used for carrying out small-molecule compound screens in order to identify chemical modifiers of the disease towards the development of therapeutic drug leads.

    Se profil

  • Gaute Einevoll

    Gaute Einevoll

    Professor, Fakultet for realfag og teknologi (NMBU), Fysisk institutt (UiO)

    PI i DigiBrain prosjekt. Spesielt ansvar for beregningsorientert nevrovitenskap.

    Se profil

  • Geir Halnes

    Geir Halnes

    Forsker, Fakultetet for realfag og teknologi

    Forsker

    Se profil

  • John S. Mjøen Svendsen

    John S. Mjøen Svendsen

    Professor, Institutt for kjemi

    Partner i DigiBrain prosjekt

    Se profil

  • Marianne Fyhn

    Marianne Fyhn

    Førsteamanuensis, Institutt for Biovitenskap

    Prosjektleder - DigiBrain

    Se profil

  • Marte Julie Sætra

    Marte Julie Sætra

    Stipendiat, Fysisk isntitutt

    PhD-student i Digibrain-prosjektet

    Se profil

  • Ole Andreassen

    Ole Andreassen

    Professor, Institutt for klinisk medisin, klinikk psykisk helse og avhengighet (SFF NORMENT)

    Partner i DigiBrain prosjekt

    Se profil

  • Solveig Næss

    Solveig Næss

    PhD-kandidat , IFI

    PhD-student DigiBrain

    Se profil

  • Srdjan Djurovic

    Srdjan Djurovic

    Group Leader/Professor II , Department of Medical Genetics

    PI WP2.task 2

  • Torkel Hafting

    Torkel Hafting

    Førsteamanuensis, Institutt for medisinske basalfag

    PI in the DigiBrain project (on Workpages 2 and 3)

    Se profil

  • Tuomo Mäki-Marttunen

    Tuomo Mäki-Marttunen

    Post-doc researcher, Simula, Department of Computational Physiology

    Working on modeling of neurons and heart cells, studying the contribution of schizophrenia-associated genes, and building of new models

    Se profil

  • Andy Edwards

    Andy Edwards

    Førsteamanuensis, UiO Seksjon for fysiologi og cellebiologi \ Simula

    Se profil

  • Nancy Saana Banono

    Nancy Saana Banono

    Doctoral Research Fellow , Chemical Neuroscience,
  • Linn Rødevand

    Linn Rødevand

    Doctoral Research Fellow
  • Jordi Requena Osete

    Jordi Requena Osete

    Postdoctoral Fellow, NORMENT
  • Romain Fontaine

    Romain Fontaine

    Researcher
  • Hallvard Heiberg

    Hallvard Heiberg

    Doctoral Research Fellow, Section for Physiology and Cell Biology
  • Jonathan Aspinall

    Jonathan Aspinall

    Higher Executive Officer, Department of Biosciences