Virtuelle piller gir nytt håp

Illustrasjon: Renate Thor

– Det er naivt å tru at akademia kan vere åleine om å lage nye antibiotika, seier forskar.

Mange er uroa over den raske utviklinga av antibiotika-resistente bakteriar, som saman med ein aldrande befolkning og eit aukande tal kreftdiagnosar skapar store utfordringar for samfunnet.

For å løyse problemet samarbeider forskarar frå svært ulike fagfelt om å utvikle nye antibiotika og kreftmedisinar. Oppdagingane baserer seg på ein finstilt kombinasjon av eksperimentelle resultat med virtuelle modellar.

Målet er å utvikle verktøya som trengs for å gjere nye oppdagingar på overraskande stader.

Alle gena vi ikkje kan sjå

Seniorforskar Alexander Wentzel ved SINTEF i Trondheim og kollegaene hans i prosjektet INBioPharm har som mål å finne kjemiske stoff med interessant biologisk aktivitet. Tidlegare har mange av stoffa vore nesten umoglege å oppdage. For å bygge plattforma som trengs til nybrotsarbeidet treng dei nye metodar og ny kunnskap, mellom anna om korleis bakteriar sorterer gena sine.

Bakteriar sorterer gena sine i DNA-et etter korleis dei vert tatt i bruk. Ti til tjue gen sit side om side i genomet, omtala som ei genklynge, på engelsk «gene cluster», og fungerer saman for å kontrollere ein metabolsk prosess som lagar komlpelkse og potensielt bioaktive stoff.

Forskingsgruppa INBioPharm arbeider med bakteriar samla inn frå vatn, sediment og svampar frå den lokale fjorden. NTNU og SINTEF deler ansvaret for samlinga av over 10 000 isolat. Genetiske analysar av 1200 av bakteriekoloniane indikerer at mange av dei inneheld over 20 ulike genklynger. Totalt inneheld samlinga opp mot 20 000 genklynger, og nokre av desse lagar kanskje stoff som kan drepe antibiotika-resistente bakteriar eller kreftceller.

Eit selektert utval

Prosjektet har eit todelt mål; å oppdage nye stoff frå bakteriar i havet, og samtidig etablere ein metode for å utforske gena som vanlegvis ikkje kjem til syne i bakteriane når dei veks i laboratoriet.

Mange genklynger er ikkje i bruk når bakteriane veks under vanlege dyrkingsmetodar. Forskarane må difor overføre genklyngene til ein ny bakterie, ein såkalla supervert, for å utføre dei nødvendige analysane. Denne oppgåva er uendeleg stor dersom dei skal gjere det med alle 20 000 genklyngene, så forskarane lyt først gjere eit selektert utval å arbeide med.

– Saman med samarbeidspartnarar i Tyskland og Nederland har vi laga ein metode for å redusere dimensjonane i datasetta våre. Det gjer at vi kan velje ut dei 100 mest interessante bakteriekoloniane til vidare analyse, seier forskar Giang-Son Nguyen.

Kortlista av bakteriar dekker eit stort mangfald, og sikrar at nye og potensielt spennande stoff ikkje forsvinn i utvalet. Det neste steget er å finne ut kva kvar enkelt genklynge gjer.

Ein super-duper vert

Først flyttar eit samarbeidsselskap i USA kvar genklynge over til E. coli-bakteriar og leverer dei til SINTEF. Deretter kan forskarane i INBioPharm klippe ut og flytte genklyngene vidare over til ein supervert, ein bakterie kalla Streptomyces coelicolor. Superverten sitt DNA-maskineri tar i bruk gena i genklynga. Gena inneheld oppskrift på opp mot tjue ulike enzym som aarbeider saman i ein biokjemisk prosess, der eitt eller fleire av produkta kan vere av interesse for forskarane.

Dersom alt går etter planen kan forskarane isolere og teste om stoffa har biologisk aktivitet. Dei tilset stoffet til eit panel av antibiotika-resistente bakteriar, sopp og kreftceller, og vel ut dei interessante kandidatane for vidare undersøkingar.

Tilnærminga som forskarane i INBioPharm nyttar har som mål å oppdage stoff som kan påverke ei rekke svært ulike biologiske prosessar. Ved Universitetet i Bergen nyttar Ruth Brenk ei litt anna tilnærming. Ho veit kva det biologiske målet er, og arbeider difor med å finne stoff som kan binde til akkurat dette molekylet i bakteriane.

– I prosjektet vårt er målet å finne små stoff som kan binde seg til såkalla «ribo-switches». Dette er molekylære brytarar som styrer om bakterien skal lage protein frå eit mRNA, og vi trur at dette er eit godt mål for nye antibiotika, forklarar Brenk.

Enorm innsats

For å leite gjennom tusenvis av potensielle stoff som kan binde til målet dei har sett seg ut, treng Brenk og kollegane hennar å ta i bruk digitale modellar.

– Vi gir ein poengsum til kvart stoff for kor bra dei passar i den digitale modellen. Så har vi kjøpt stoffa vi trur er dei beste kandidatane, og har testa dei i laboratoriet. Der fant vi ein som festa seg litt, og no testar vi om små justeringa kan gjere at det nye stoffet bind seg endå betre, seier ho.

Det er både tidkrevjande og arbeidstungt å utvikle nye legemiddel. I ei tidlegare stilling arbeidde Brenk som ein del av ei gruppe på over tjue personar for å føre eit nytt stoff frå laboratoriet og fram til pre-kliniske studiar over ein periode på fem år. Det krev ein enorm innsats, og det noverande forskingsprosjektet hennar er berre starten på den lange prosessen.

– Det er naivt å tru at akademia kan vere åleine om å lage nye antibiotika. Det vi kan gjere er å gi industrien nye forslag til stoff og kunnskapen dei treng for å ta oppdagingane vidare, seier professor John Sigurd Svendsen frå Universitetet i Tromsø.

Molekyl, storleik medium

Svendsen leier prosjektet DigiBiotics, der han og kollegaene har som mål å oppdage nye stoff som legemiddelindustrien kan ta i bruk.

– Vi rettar innsatsen mot ei gruppe stoff som er større en dei klassiske «små molekyla», men ikkje fult så store som antistoffa frå immunforsvaret. Stoff med medium storleik påverkar cellene på ein annan måte, og vi trur det er meir vanskeleg for bakteriane å utvikle resistens mot dei, forklarar Svendsen.

I tillegg til å teste dei aktuelle stoffa i cellekultur og med biokjemiske undersøkingar, har forskarane også laga virtuelle modellar for å designe nye, syntetiske stoff. Sidan storleiken på stoffa er større, treng modellane meir datakraft for å gi presise predikasjonar.

– Selskapet AstraZeneca er ein partner i prosjektet fordi dei er interesserte i metodane vi utviklar, seier Svendsen.

Ein viktig suksessfaktor for hans og andre liknande prosjekt er evna til å utvikle dei nødvendige verktøya som trengs for å utforske nye områder i fagfelta.

Alt heng saman med alt

Modellar er nyttige for å simulere korleis eit antibiotika bind til ein bestemt del av ei bakteriecelle. Virtuelle verktøy opnar også for å utforske komplekse prosessar i levande organismar, slik som antibiotikaproduksjon og korleis kreftceller veks og utviklar seg.

Tilbake på SINTEF arbeider stipendiat Snorre Sulheim med akkurat dette. Han nyttar modellering for å teste virtuelle endringar i superverten Streptomyces coelicolor for å makismere produksjon av stoff som kan ha uventa biologisk aktivitet.

– Vi må sikre at dei nødvendige metabolittane som trengs er tilgjengelege i cellene i tilstrekkeleg nivå til at vi kalarar å sjå kva genklynga gjer. Nokre av endringane i superverten er til dømes å fjerne enkelte gen eller genklynger som konkurrerer om dei same metabolittane, seier han.

Oppryddinga fjernar også prosessar i bakterien som elles ville ha laga mykje støy i dei påfølgande analysane. Resultatet er reinare data der det vert lettare å oppdage om for å oppdage kva stoff som kjem frå genklynga dei har satt inn i superverten.

Sulheim utviklar modellar for å forstå biologien i bakterien som lagar nye og interessante stoff. På NTNU arbeider Astrid Lægreid med liknande modellar, og i prosjektet DrugLogics er målet å bruke den nye kunnskapen for å utvikle ny kreftmedisin

Kombinasjonar som reduserer biverknader

– Målet vårt er å forstå korleis legemiddel fungerer saman for å drepe kreftceller. Den nye kunnskapen vil gjere at pasientane kan få ein lågare dose av kvart legemiddel, og då redusere biverknadane, seier Lægreid.

Virtuelle kreftceller fungerer som en testarena for nye kombinasjonar av legemiddel. Hundrevis av variablar skildrar koplingar og samanhengar i kreftcellene, og lar forskarane teste om medisinar har synergi med kvarandre.

Resultata gir startpunkt for laboratoriearbeid med levande kreftceller og seinare også dyreforsøk. I ein nyleg publikasjon har forskarane vist korleis to legemiddel opererer saman om å drepe kreftceller frå magesekken, men funna er framleis eit stykke unna klinikken..

– Forskinga vår er eit viktig bidrag for å utvikle ny kunnskap for helseindustrien, seier Lægreid.

Fleksible plattformar gir nye oppdagingar

Felles for dei ulike prosjekta er erkjenninga om at det ikkje berre er nye antibiotika eller kreftmedisinar som er målet på suksess for forskinga. Metodane, samarbeidet, plattformane, dei virtuelle verktøya og teknologien er også viktige bidrag til ny kunnskap.

Eksempel på vegen vidare inkluderer å leite etter nye stoff som kan vere nyttige i matproduksjon, kartlegge stoffa som tarmbakteriane lagar, samt metodar for å sette saman informasjon om genetikk og metabolisme i bakteriar og menneskeceller.

– Med relativt små justeringar kan vi bruke plattforma vår til å handtere data som tidlegare har vore svært vanskelege å analysere. Moglegheitene er nesten uendelege, konkluderer Wentzel. 

Forfatter

Åsmund H. Eikenes

E-post: a.h.eikenes@mn.uio.no
Tlf: 480 34 223

Profil

Tilknyttet prosjekt
Tema
Helse Forskning

Publisert: 22. Nov 2018 - kl. 10:35
Sist oppdatert: 22. Nov 2018 - kl. 13:22