Tett på livet med digital forskning

Illustrasjon: Renate Thor

Ikke all medisinsk forskning kan erstattes av datasimuleringer. Møt tre forskere som lager fysiske løsninger på store utfordringer: en automatisk pumpe, en bitteliten sensor og en helt spesiell gelé.

– Diabetikere er en teknologisk ledende pasientgruppe, forklarer professor Sven Carlsen på NTNU. – Det ikke er fordi teknologien er særlig avansert, men fordi det er pasientene som håndterer den selv.

I forskningsprosjektet finansiert av Digitalt Liv skal Carlsen og kollegaene hans utvikle en helautomatisk styring av insulintilførselen hos pasienter med diabetes type 1. Dagens teknologi er stort sett hybrider, der insulintilførselen skjer automatisk store deler av døgnet og pasientene selv doserer insulinet i forbindelse med måltider. Carlsen vil utvikle teknologien ett steg lengre, og gjøre kontinuerlig måling av glukosenivået og tilføre insulin i bukhulen.

– Det er definitivt ambisiøst og høyrisiko, sier Carlsen om prosjektet kalt Dobbelt intraperitoneal kunstig bukspyttkjertel.

– Skal slippe å tenke på det
Alle som arbeider med å lage en automatisk styring av insulintilførselen har to store utfordringer. Den første er en 10 til 12 minutters forsinkelse mellom blodsukkernivået i blodbanen og blodsukkerverdiene som registreres av måleutstyr når man måler i underhuden slik alle inntil nå har gjort. Den andre kommer av at hovedvirkningen av insulinet ikke nås før halvannen til to timer etter tilførsel når insulin tilføres gjennom huden.

Løsningen til Carlsen er å videreutvikle avanserte sensorer og algoritmer som kan håndtere disse utfordringene. Gjennom et lite hull på magen skal en sensor for glukose og tynne slanger fra en liten pumpe sørge for at pasienten får et stabilt blodsukker.

– Målet er at pasientene skal få en blodsukkerkontroll slik som friske folk. De skal slippe å tenke på at de har diabetes, forklarer Carlsen.

Opp og ned med blodsukkeret
For å nå målet må algoritmen kombinere kontinuerlig og langvarig glukosemåling med effekten av forrige dose insulin. Algoritmen må også kunne estimere pasientens blodsukker fremover i tid og håndtere måltider og fysisk aktivitet.

En mulig løsning som kan gi bedre kontroll på pasientens glukosenivå, er i tillegg til insulin som senker blodsukkeret, også å bruke glukagon til å heve blodsukkeret ved behov. Å bruke glukagon i bukhulen er nytt, og Carlsen og kollegaene hans har testet hvordan glukagon gitt i bukhulen hever blodsukkeret hos rotter og griser.

– Dersom det fungerer kan vi presse blodsukkeret enda lavere ned uten å være redde for at det skal bli for lavt, og så ved behov bruke glukagon for å få nivået opp igjen, sier han.

Tverrfaglig utvikling
Siden den nye teknologien er koblet gjennom en port på magen, vil den bare kreve vedlikehold med ukers mellomrom. Carlsen legger ikke skjul på at de teknologiske kravene til sensorer, slanger og stabile sammenkoblinger er store. Det krever samarbeid på tvers av fagfelt.

– Det har så langt vært er fruktbart samarbeid med ingeniører og teknologer, sier Carlsen. Selv er han utdannet lege, og leder et team som også inkluderer molekylærbiologer og veterinærer.

En av samarbeidspartnerne er Astrid Aksnes, leder for prosjektet Lab-on-a-chip ved NTNU, der ekspertise innen sensorteknologi står sentral i arbeidet med å utvikle en helt spesiell blodprøvemåler.

Frimerkestort måleapparat
– Vi pusher grensene veldig, sier Aksnes om sensorteknologien som skal få plass på en brikke på størrelse med et frimerke.

Den lille chip’en skal utføre diagnostikk ved sykehussengen, på legekontoret eller hjemme hos pasienten. Ved å erstatte en tur innom laboratoriet for prøvetaking og analyse, kan diagnoseverktøyet gjøre det mulig å tenke annerledes om oppfølging av pasienter og gjennomføring av medisinsk behandling.

Siden prosjektet startet i 2015 har de første prototypene tatt store steg. Teamet har satt sammen tynne rør, optiske fibre, silisiumbrikker, modifiserte overflater og svært avanserte sensorer til et måleapparat som skal oppdage biomarkører i blod og andre kroppsvæsker. En biomarkør er et molekyl som kan påvises i kroppen og som sier noe om kroppens tilstand, for eksempel at man har en bakterieinfeksjon.

– Den er ikke sensitiv nok enda, og vi har bare fått til å måle den letteste av de tre biomarkørene, kommenterer Aksnes, selv om prosjektet går etter planen.

Fremskrittene indikerer at chip’en vil være klar for testing av plasma om noen år. Når den blir ferdig, skal den fungere som et analyselaboratorium som gir raske og pålitelige svar om en persons helsesituasjon eller respons på behandling. Slik kunnskap kan være avgjørende både på sykehus og på lokale legekontor.

Sentrale simuleringer
For å få de mikrometerstore delene til å fungere sammen er det svært mange detaljer som må stemme. Teamet veksler tett mellom målinger fra de fysiske prototypene og de digitale simuleringene. Simuleringer kan vise hva som trolig vil skje, men eksperimenter må til for å bevise det.

– Vi hadde ikke kommet så langt dersom vi ikke hadde kunnet lage digitale simuleringer som så testes i virkelige eksperimenter på laboratoriet, sier Aksnes.

Teamet har god nytte av et tett samarbeid med NanoLab ved NTNU, som drifter laboratoriet og lærer studenter og forskere å bruke svært avansert utstyr.

Alt i liten skala
Prosjektlederen trekker fram fordelene ved å samarbeide tett på tvers av fagfelter. Selv har hun bakgrunn fra forskning på lysbølger, mens andre i forskergruppen er eksperter på kapillarkrefter, hvordan få bloddråper til å flyte gjennom tynne rør, og molekyldynamikk, hvordan sørge for at biomarkørene binder seg til rett plass på overflaten til rett tid.

Samarbeidspartnerne er spesialister på hvordan sensorene kan fungere selv om de bare er nanometer store. Teamet må også holde seg oppdatert og velge ut de rette biomarkørene slik at legekontorene kan ha bruk for teknologien i fremtiden.

Gjennom nasjonale og internasjonale kontakter følger Aksnes med på den harde konkurransen i markedet. Flere forskere utvikler liknende teknologi, så Aksnes sender PhD-studenter og postdoktorer på gjesteopphold ved andre universiteter for å lære og komme frem til enda bedre løsninger.

Biologi møter fysikk
Selv om det meste går etter planen, er det likevel ikke alt som går på skinner.

– Biokjemi er utfordrende på grunn av mangfoldet i levende organismer, kommenterer Aksnes.

Det er nemlig stor variasjon i hvordan de biologiske prøvene er sammensatt og oppfører seg fra eksperiment til eksperiment. For forskere som er vant til å studere lysbølger og få nøyaktige repetisjoner for hvert eksperiment, er biokjemiske variasjoner en nøtt.

– Det er flere faktorer vi ikke har kontroll på i blodet. Det lever jo, konkluderer Aksnes.

Kompleks natur gir kompleks forskning
Ved Berit Strand sin forskningsgruppe på NTNU og SINTEF Bioteknologi tar forskerne tak i den samme utfordringen: Biologisk kompleksitet er vanskelig å studere på laboratoriet. Livet innenfor (in vivo) og utenfor kroppen (in vitro) er to forskjellige ting.

Dette gjelder særlig celler som vokser i to dimensjoner, en situasjon som ikke ligner de fleste vev og organ i kroppen. Over tid vil celler som vokser på et flatt underlag på laboratoriet miste viktige signal fra omgivelsene og ikke fungere som normalt.

Forskerne i Digitalt Liv-prosjektet 3DLife vil derfor bruke materialet alginat til å etterligne kroppens eget stillasverk rundt cellene. For cellene vil livet på laboratoriet, utenfor kroppen, blir mer likt livet på innsiden av kroppen. Teknologien vil muliggjøre ny og viktig forskning.

– Vi lager et tredimensjonalt miljø av alginat der cellene kan vokse i fysiologisk relevante omgivelser, sier forsker Øystein Arlov.

Håpet er eksperimentene skal gi resultater som er mer like det som skjer in vivo. Det kan bidra til at resultatene går raskere til klinisk utprøving på mennesker.

– 3D-modellene våre skal ideelt sett bygge en bro mellom enkle in vitro­-modeller og dyreforsøk, sier Arlov.

Celler i tre dimensjoner
Alginat er lange sukkermolekyler fra tare, og er et materiale som menneskeceller tåler godt. Enkle kjemiske modifikasjoner kan endre egenskapene til alginatet, og påvirke hvordan cellene tilpasser seg og trives i den tredimensjonale gelen.

– Vi har en kontrollert måte å styre egenskapene til alginatet på, og kan lage svært mange varianter som vi kan teste, forklarer Arlov.

For å teste over 100 ulike varianter av alginatet har forskerne valgt ut en bindevevscelle kalt IMR-90. Cellene er langstrakte og tynne når de har det bra og får de rette signalene fra omgivelsene sine, men de endrer form og blir kulerunde dersom de mistrives.

Arlov og forskerkollega Hanne Haslene-Hox bruker en robot til å avgjøre hvordan cellene responderer på alginatet, og utfører også en rekke mer avanserte analyser.

Dataene blir en del av en database over hvordan ulike alginater påvirker cellene. Senere vil forskerne velge ut de ti beste kandidatene til materialer og bruke datamodeller til å simulere og videreutvikle alginatet. Målet er bedre biomedisinsk forskning.

Robotforskning for å utvikle legemiddel
– Vi trenger bedre metoder på laboratoriet. Dersom vi kan bruke 384 brønner i en plastskål istedenfor å bruke 384 mus til å teste et nytt legemiddel, gir det etiske og økonomiske fordeler, samt at det reduserer behovet for mengden arbeid for å gjøre analysene, forklarer Haslene-Hox.

De svære robotene er til stor hjelp i arbeidet. Når maskinene analyserer celler i 2D kan de håndtere 100 000 analyser på en uke. Målet er å få til det samme for celler som vokser i 3D.

Den teknologiske plattformen kan også brukes av ingeniører og andre som trenger nye verktøy for å tenke kreativt om medisinsk utvikling, for eksempel innen proteseteknologi og forskning på mini-organer som ligner på hjerner, lever eller tarm.

Dersom forskerne når målet sitt kan plattformen gjøre det langt enklere og hurtigere å teste og utvikle nye legemidler. Andre forskere kan også ta i bruk teknologien for å utvikle alginater som er tilpasset behovene til en bestemt celletype eller et bestemt organ.

– Vi vil flytte celleforskningen ett hakk nærmere kroppen, avslutter Haslene-Hox. 

Forfatter

Åsmund H. Eikenes

E-post: a.h.eikenes@mn.uio.no
Tlf: 480 34 223

Profil

Tilknyttet prosjekt

Publisert: 23. Aug 2018 - kl. 12:55
Sist oppdatert: 23. Aug 2018 - kl. 12:58